深耕合成生物学底层技术，持续夯实自主知识产权壁垒！近日，深圳希吉亚生物技术有限公司自主研发发明专利正式获得国家知识产权局授权。
本次授权专利聚焦关键酶高效表达与 NMNH 绿色制备体系，通过优化基因表达调控元件，实现葡萄糖脱氢酶高效表达，搭建稳定、高效的 NMNH 生物合成路径。
作为 NAD+的重要前体，NMNH 在健康老龄化、线粒体能量稳态维持、氧化应激调节与 DNA 损伤修复等方向具备广阔应用前景。长期以来，高效、低成本的规模化制备技术是制约 NMNH 产业化落地的关键瓶颈。
希吉亚生物依托合成生物学平台，持续攻关生物催化与酶表达核心技术。本次专利落地，标志公司在还原型烟酰胺核苷酸品类布局取得重要突破，完善了公司活性分子自主研发与绿色制造技术矩阵。
希吉亚生物 NMNH 合成制备技术解析
NMNH（还原型 β- 烟酰胺单核苷酸）作为新一代高效 NAD⁺前体，同等剂量条件下相较 NMN 能够更快提升胞内 NAD (H) 水平，是细胞修复、代谢调控与衰老干预原料赛道重点方向[1][2]。
- 化学还原法：使用有毒还原剂，易产生异构体杂质，纯化成本高、环保压力大；
- 现有酶法路线：葡萄糖脱氢酶（GDH）表达效率偏低，工程菌产酶量不足，底物转化率受限，规模化生产成本高[3]；
- 翻译瓶颈：原核表达系统中核糖体结合位点（RBS）天然序列效率低下，限制关键催化酶表达量[4]。
希吉亚本次授权专利，从基因表达底层元件改造入手，打通「基因元件改造→工程菌构建→全细胞催化合成 NMNH」全链路，构建具备自主知识产权的绿色生物合成路线。
本发明最大差异化：自主理性设计全新 RBS 核糖体结合元件（序列 SEQ ID NO.1~10）。
RBS 是基因翻译起始关键元件，影响蛋白翻译效率[4][5]。希吉亚通过序列优化，构建高效 RBS 元件，搭配启动子构建葡萄糖脱氢酶表达载体，大幅提升大肠杆菌中 GDH 表达量，突破制约NMNH酶法生产的核心瓶颈。
完整 NMNH 制备工艺流程
重组表达载体构建
使用本专利自主设计优化的RBS 元件；
载体框架：启动子 + 优化 RBS 元件 + 葡萄糖脱氢酶（GDH）编码基因；
构建重组质粒，转化大肠杆菌宿主，获得葡萄糖脱氢酶工程菌株。
工程菌发酵、诱导表达 GDH
重组大肠杆菌进行液体发酵培养；
添加诱导剂启动基因表达，工程菌胞内大量表达具备催化活性的葡萄糖脱氢酶；
发酵结束离心收集菌体，得到全细胞催化剂（可直接使用全细胞，也可破碎制备粗酶液）。
酶催化合成 NMNH
反应底物：β- 烟酰胺单核苷酸（NMN）+ D – 葡萄糖
催化剂：上述自产 GDH 工程菌
催化原理：葡萄糖脱氢酶以葡萄糖为供氢体，将氧化态 NMN 还原生成 NMNH；葡萄糖同步氧化为葡萄糖酸，从而借助工程菌内源辅酶池或原位再生机制，实现辅酶循环，无需额外添加昂贵辅酶[6]。
反应条件：温和水相体系，常温常压，pH 中性 – 弱碱性，无有机溶剂。
NMN + D-葡萄糖 —(GDH)—→ NMNH + D-葡萄糖酸
产物分离纯化
催化反应结束后，去除菌体，获得 NMNH 粗液；
依次经过超滤、离子交换层析、纳滤浓缩、冻干，得到高纯 NMNH 固体成品。
本工艺相较于行业现有方案的技术优势
独有优化 RBS 序列，不依赖商用载体元件，突破外源基因翻译效率瓶颈，GDH 表达量显著高于常规表达体系；
水相酶催化，无有毒还原剂，副产物单一（葡萄糖酸盐），异构体杂质少，产品纯度更容易达到原料级标准；
可对接现有发酵与生物催化生产线，结合公司 Zymevolver® 平台持续迭代 GDH 突变体，持续提升转化率与生产效率。
该专利实现RBS 调控元件 — 葡萄糖脱氢酶工程菌 —NMNH 生物合成一体化自主知识产权布局，标志希吉亚生物在 NMNH 原料领域拥有从基因设计到终端产物的完整合成生物学技术链路，巩固公司在 NAD⁺前体原料赛道的技术竞争力，支撑高纯 NMNH 规模化供应与 ODM 定制服务。
对品牌研发与采购团队而言，这项专利意味着什么？
评估一项原料制备专利的价值，不能仅停留在新增知识产权资质这一层面。更关键的落脚点，在于技术能否顺利落地转化，形成标准化、可复制的生产路线，持续维系稳定一致的产品品质，并打造抗风险、可持续的原料供应体系。
对品牌研发与采购团队而言，这项专利的价值不止于一纸知识产权授权，而是供应链稳定性、配方差异化、长期成本可控、合规风险降低的多重保障。
市场上多数 NAD⁺相关产品集中在 NMN、NR 等常见前体。NMNH 作为还原型烟酰胺核苷酸，代谢路径和作用机制形成差异化。合作方可依托这条技术路线开发独特配方，避开同质化内卷，打造有技术故事、有专利支撑的新品。
专利聚焦 RBS 元件改造、葡萄糖脱氢酶高效表达，本质是提升催化效率、降低生物制造能耗与副产物。对采购端来说，成熟酶催化路线有望持续推动规模化降本；对研发端，则意味着更稳定的原料纯度、批次一致性，减少配方放大阶段的变量问题。
品牌在市场推广时，可基于上游专利技术形成可信技术叙事，同时规避部分外购原料潜藏的专利侵权风险。采购与研发在遴选供应商时，拥有核心制备专利也成为一项关键准入门槛。
该专利底层是元件设计、酶表达与生物催化平台，不只是单一 NMNH 工艺。对长期管线规划而言，意味着后续可延伸至其他烟酰胺核苷酸衍生物，品牌方能够在同一技术平台持续布局系列活性分子，形成长期研发协同。
以坚实的技术底座，释放新原料长期产业价值
知识产权是创新的基石，产业化是技术价值的最终落点。本次 NMNH 制备发明专利授权，既是希吉亚在还原型烟酰胺核苷酸赛道的阶段性成果，也是公司合成生物学平台持续深耕底层技术的缩影。
面向大健康产业，希吉亚将继续依托自主可控的生物制造技术，持续推进前沿活性分子工艺迭代与规模化落地，为下游品牌提供稳定、合规、具备差异化竞争力的原料选择。
我们期待与上下游伙伴携手，共同挖掘 NMNH 在健康老龄化领域的应用潜力，以源头创新驱动产业高质量发展。
[1] Yang Y, et al. Reduced Nicotinamide Mononucleotide (NMNH) Potently Enhances NAD⁺ and Suppresses Glycolysis, the TCA Cycle, and Cell Growth[J]. Journal of Proteome Research, 2021, 20(5):2596-2606.
[2] Scantlebery A M L, et al. Reduced Versus Oxidized NAD⁺ Precursors Drive Distinct Transcriptomic, Proteomic, and Metabolic Profiles in Hepatocytes[J]. The FASEB Journal, 2026, 40(2).
[3] Chen Y, et al. Modulation of enzyme expression via RBS engineering for redox biocatalysis and cofactor regeneration[J]. ACS Synthetic Biology, 2024,13(8):2145–2156.
[4] Salis H M, Mirsky E A, Voigt C A. Automated design of synthetic ribosome binding sites to control protein expression[J]. Nature Biotechnology, 2009, 27(10):946-950.
[5] Wang L, et al. RBS library optimization enhances glucose dehydrogenase production for NAD(P)H biomanufacturing[J]. Applied and Environmental Microbiology, 2025.
[6] Black W B, et al. Engineering a nicotinamide mononucleotide redox cofactor system for biocatalysis[J]. Nature Catalysis, 2019, 2(11): 974–984.
希吉亚生物 HYGIEIA
希吉亚通过自有Zymevolver®菌株构建技术与酶工程进化平台进行半理性设计，开发新一代精准、高效抗衰分子，构造了以细胞健康为核心的产品矩阵,并已建成总面积近万平的研发与生产综合体，其中包含1500平米的专业研发与中试平台，以及8000平米严格符合GMP标准的生产车间。
团队建立健全了以毒理评估、动物实验与人体临床为基础的三级安全保障体系，对产品安全性、有效性进行全方位、多阶段的严格验证。
希吉亚荣获10+项发明专利，先后成为NMN团体、L-麦角硫因团体与α-酮戊二酸团体标准的起草单位，取得了FSSC 22000、HALAL、KOSHER等国际体系认证，已被评定为专精特新企业、国家高新技术企业、科技型中小企业、创新型中小企业、合成生物学企业认定，申报国家级小巨人。